罗氏抗τ蛋白疗法新败,阿尔茨海默病何时占有?

 抗τ蛋白单抗的II期试验战败 

9月23日(瑞士当地时间),聚焦神经退走性疾病的瑞士临床阶段生物制药公司AC Immune SA(NASDAQ: ACIU)宣布,罗氏集团成员基因泰克(Genentech)通报了anti-Tau(抗τ蛋白)单抗semorinemab在针对早期阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)的II期临床试验中未能表明疗效。受此新闻影响,AC Immune美股价格暴跌逾40%。(图外1)

图外1. AC Immune股价受AD疗法II期临床影响

来源:Google、中康产业资本钻研中央此项II期临床试验TAURIEL(NCT03289143)是一项多中央、随机、安慰剂对照、平走分组试验,对于试验参与者、钻研者、效果评估者设盲。该试验招募457名具有前驱或微幼阿尔茨海默病的患者(50-80岁),在位于美国、添拿大、澳大利亚和欧洲9国的97个试验中央开展。3个治疗组静脉注射分别剂量的药物,对照组静注安慰剂,然后在注射罗氏开发的τ蛋白示踪剂[18F]GTP1(RO6880276)之后,搜集PET影像、生物标记物数据,以及量外数据。

对试验效果的分析外明,试验未能达到主要疗效尽头,即治疗73周后临床痴呆评定量外-总分(ClinicalDementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB)相对于基线的缩短未达预设现在的。CDR-SB的评分周围为0-18分,较高的评分外示较差的认知。此外,试验也未能达到两项关键的次要尽头,别离基于阿尔茨海默病评定量外认知分量外(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 13,ADAS-Cog13)和阿尔茨海默病配相符钻研平时能力量外(Alzheimer's DiseaseCooperative Study Group - Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL)。

 II期试验战败的因为及影响 

固然试验参与者量外数据分析指使试验未达尽头,但AC Immune公司的CEO Andrea Pfeifer认为现在的数据还不足足够。最后确定的结论必要结相符PET影像数据、生物标记物数据来分析semorinemab与τ蛋白的相互作用情况。基因泰克计划在即将到来的医学会议上通知数据,很不妨是11月4-7日的第13届CTAD(阿尔茨海默病临床试验,Clinical Trials onAlzheimer's Disease)会议。

钻研认为,β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)荟萃形成斑块,含有τ蛋白的神经原纤维缠结,以及神经元的退化是AD发生发展的关键过程。τ蛋白是一栽微管有关蛋白,其功能包括为真核细胞稀奇是神经元挑供机构声援和安详性。在AD和其他神经退走性疾病中,太甚磷酸化的τ蛋白行为病理性荟萃物形成的栽子,形成神经纤维缠结,损坏神经结构。由于τ蛋白的荟萃与AD的主要程度有更直接的有关,片面药物开发者笑不都雅地认为τ蛋白不妨是一个更益的靶点,相比很难用药物靶向的淀粉样蛋白沉积。

Semorinemab(RO7105705, MTAU9937A, RG6100)是一栽人源化anti-Tau IgG4单抗,由AC Immune和罗氏旗下的基因泰克配相符研发,靶向胞外而非胞内的τ蛋白,从而控制幼胶质细胞激活引首的热症响答。此单抗可与人τ蛋白的通盘六栽异构体,包括单体和寡聚体,的N端结相符,而且不受τ蛋白磷酸化状态的影响。Semorinemab在I期试验中坦然性和耐受性良益,用药后AD患者血液中τ蛋白浓度是健康自愿者的2倍,这外明该单抗结相符了大脑中的τ蛋白,并且从大脑转运至外周血液中。该药议定阻断或减缓病理性τ蛋白在大脑中的散布,有看减缓AD的疾病挺进并改善患者认知能力(图外2)。

图外2. Semorinemab的作用机制暗示

来源:罗氏公告、中康产业资本钻研中央

由于现在对AD的病理的认知并不足够,脑科学的发展也极其有限,AD药物从发现到上市的研发消耗率达到惊人的98.7%,可谓“百物化一生”。AD药物研发从II期向III期、III期向NDA转发两个阶段的成功率较矮,仅有30%旁边(图外3)。固然II期试验TAURIEL的通盘数据尚未公布,另一项针对中度AD患者的II期试验LAURIET(NCT03828747)还在进走中,但是据现有效果推想,罗氏和AC Immune的抗τ蛋白单抗很有不妨是一次不走功的尝试。即使这样,现在并异国优裕的证据质疑τ蛋白靶点的相符理性。

图外3. 阿尔茨海默病药物研发消耗

来源:科睿唯安、中康产业资本钻研中央今年6月,《Nature Medicine》上发外了一项由Bradley Hyman领导,在美国马萨诸塞州总医院和哈弗医学院完善的钻研:“Taumolecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer'sdisease”(τ分子的多样性导致阿尔茨海默病的临床异质性)。在仔细调查了32位AD患者的τ蛋白特征后,钻研者发现在栽子活性τ蛋白中存在不曾意料到的生化和生物物理迥异。此外,分别式样的τ蛋白与疾病临床过程的分别挺进性有关。此项钻研表明现在对于AD的病理认知并不不妨足够。

 AC Immune公司的AD管线 

除了抗τ蛋白单抗semorinemab,AC Immune公司的管线还包含多款AD药物(图外4)。ACI-3024是一款靶向细胞内τ蛋白的幼分子药物,与礼来(Eli Lilly)配相符研发。ACI-35.030是一款诱导针对磷酸化τ蛋白抗体答答的疫苗,与强生(J &J)配相符研发,现在正在进走剂量递添的Ib/IIa期试验。对于AD药物的另一靶点β淀粉样蛋白(Aβ),AC Immune与基因泰克配相符进走关于抗Aβ单抗crenezumab一项长达5年的预防试验,展望2022年获得数据。该永远试验不妨解答永远萦绕AD药物研发的一个题目,即2年或18个月的钻研是否足以表明其对AD病程的影响不妨不息数十年。AC Immune还在开发一款抗Aβ疫苗,用于治疗AD和与唐氏综相符症有关的AD类认知窒碍。τ蛋白示踪剂PI-2620处于AD的II期试验和进走性和上走麻痹(PSP)的I期试验中。

图外4. AC Immune的临床阶段管线(五角星外示2020年读取数据)

来源:AC Immune官网、中康产业资本钻研中央

AC Immune,行为一家幼周围的生物技术公司,敢于针对阿尔茨海默病开展多多管线,包括幼分子药物、单抗药物、疫苗和τ蛋白PET示踪剂,这表现了一栽丧胆的追求精神。AC Immune是全球在AD周围耕耘最多的top10公司之一,其他公司有渤健(Biogen)、卫材(Eisai)、凝神于中枢神经编制(CNS)周围的礼来(Eli Lilly)和灵北(Lundbeck)、追求战略迁移的艾伯维(AbbVie)、钻研普及的中科院上海药物所(SIMM),以及其他几家生物技术公司。(图外5)

图外5. 全球在研AD药物数目top10公司

来源:公开新闻,中康产业资本钻研中央

 阿尔茨海默病治疗药物概况 

阿尔茨海默病(AD)是一栽进走性和不走反的神经退走性疾病,全球60%-80%的痴呆症病例由AD导致。按照国际阿尔茨海默病协会(Alzheimer's DiseaseInternational, ADI)统计,全球痴呆症患者在2018年有5000万,展望到2050年将超过1.5亿。全球痴呆症的经济义务在2018年为1万亿美元,展望到2030年将添至2万亿美元。

现在市场上的AD药物均为改善症状的药物,如多奈哌齐、卡巴拉汀、添兰他敏、美金刚等,尚无不妨减缓、不准甚至反转AD进程的疗法。美国FDA准许的上一个用于AD的新分子实体(NCE)照样17年前的盐酸美金刚缓释片。现在市场上的AD药物曾为重磅药物,但由于专利到期后被仿制药替代,现在全球出售额已处在较矮程度。

2019年11月,中国国家药监局有条件准许了首创新药甘露寡糖二酸胶囊(GV-971)。该药由上海绿谷制药公司研发,是从褐藻中别离的酸性线状寡糖的同化物,被认为议定调节肠道菌群微生态发挥作用,适用于轻中度阿尔茨海默病的治疗和认知功能的改善。由于GV-971是有条件准许,尚需进一步评价作用机制、坦然性和疗效。

在针对淀粉样蛋白β(Aβ)的药物中,渤健和卫材配相符研发的aducanumab倚赖高剂量组的疗效数据首物化回生。今年8月,FDA基于3项关于早期AD患者的III期试验数据,授与了渤健关于aducanumab的上市申请。倘若该药顺当获批,则将成为首个获批的疾病改善疗法(DMT),成为AD药物史的里程碑。据推想,aducanumab获批后不妨会产生50-100亿美元的出售峰值。(图外6)

图外6. 阿尔茨海默病药物全球出售额及展望

来源:科睿唯安、中康产业资本钻研中央

 结 语 

阿尔茨海默病是一栽既熟识又生硬的疾病,一方面发病率较高,另一方面病理云山雾绕。固然全球研发机议和制药企业对于AD药物的开发屡战屡败,但是不懈的辛勤和科技的不息发展,必定不妨最后占有这栽执拗疾病。那些在AD药物荆棘满布的追求之路上,固然千辛万苦然而厄运战败的勇士,虽败犹荣。


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